Stanisław Hozjusz urodził się w Krakowie, w dniu 5 maja 1504 roku, jako najmłodsze dziecko Ulryka Hosse i Anny. Rodzina ojca pochodziła z krajów Rzeszy Niemieckiej, z Badenii. Ojciec ożenił się w Krakowie z wdową Anną Slaker, powinowatą zarządcy mennicy królewskiej Henryka Slakera, w roku 1503 uzyskując obywatelstwo miejskie. W roku 1504 Slaker, którego wspólnikiem został Ulryk, przeniósł swój ośrodek interesów do Wilna, gdzie objął wielkoksiążęcą mennicę. Po śmierci Slakera Ulryk dalej prowadził intratną działalność i pozostawał w służbie Jagiellonów – był m.in. rządcą Wilna i dobroczyńcą tamtejszych dominikanów. Rozbudował wileński zamek dolny, postawił królewskie młyny i most na Wilii, z którego myto szło w części na budowę klasztoru synów św. Dominika. Dzieciństwo spędził zatem Stanisław w litewskiej stolicy. Matka Anna była niewiastą pobożną i pragnęła by najmłodszy syn został kapłanem, uszyła mu nawet jako dziecku szaty liturgiczne, kupiła krzyż i kielich, który Po zakończeniu nauki w Wilnie młody Hozjusz podjął studia na Uniwersytecie Jagiellońskim (1519) w Krakowie, gdzie mieszkała jego starsza siostra Anna wydana za miejscowego kupca. Już rok później Hozjusz uzyskał stopień bakałarza, w tym samym roku zmarła jego matka. W Krakowie poznał szereg osób, które miały przewijać się następnie w jego życiorysie – m.in. sekretarza królewskiego Jana Chojeńskiego oraz bratanka prymasa Łaskiego – Jana, z którym przez jakiś czas utrzymywał towarzyskie stosunki. Zdolnemu żakowi powierzył biskup krakowski Jan Konarski kształcenie swych krewniaków. Po śmierci Konarskiego (kwiecień 1525) funkcję nauczyciela w szkole prywatnej dla młodzieży ze szlacheckich rodzin powierzył mu kolejny biskup – Piotr Tomicki. Jego uczniem był m.in. późniejszy biskup Andrzej Zebrzydowski. Na uniwersytecie Hozjusz zapoznał się zarówno z dziełami greckich i rzymskich klasyków oraz ojców Kościoła, jak i modnymi prądami humanizmu, zwłaszcza w wydaniu Erazma z Rotterdamu, na cześć którego Hozjusz napisał nawet wiersz pochwalny (nazywając go „najobszerniejszą między ludźmi głową i najuczeńszym”), konkurując z siostrzeńcem Tomickiego biskupem Andrzejem Krzyckim. Znany jest wierszowany komentarz Hozjusza do apologii Krzyckiego hołdu pruskiego 1525 (por. Czas nieświętego humanizmu ), w którym, jak pisze J. Szujski, Hozjusz rozeznał stronę polityczną aktu, lecz nie był jeszcze w stanie rozeznać jego strony religijnej: Powiedz, ktokolwiek przeczytasz te sprawy, / Czyli nic nazwiesz monarchę szalonym, / Co mogąc łatwo skończyć z zwyciężonym, / Wzrok mu swój wolał pokazać łaskawy? / Pokazał temu, co niedawno jeszcze / Byłby niewdzięczny szarpał mu wnętrzności, / A oto wielbi ten czyn cnej mądrości / Chwała biskupów, wieszcz nad inne wieszcze! Obok łaciny, w której pisał także utwory liryczne, poznał dobrze grekę, m.in. przekładając rozprawę św. Jana Złotoustego o stanie królewskim i zakonnym. W związku z szerzącym się luteranizmem młody Hozjusz podjął działalność polemiczną, zwalczając druki heretyckie, które funkcjonowały w obiegu także wśród jego przyjaciół (np. Fabiana Cemy). W nagrodę za działalność otrzymał od biskupa Tomickiego beneficja kościelne m.in. prebendę w Wieluniu i kanonię w Wiślicy. Tomicki wspomógł również Hozjusza, umożliwiając mu studia teologii i prawa kanonicznego oraz cywilnego na włoskich uczelniach w Padwie i Bolonii (1529-1534), co miało przygotować Stanisława do pracy w kancelarii. W Italii poznał jako wykładowcę prawa Hugona Buoncompagniego, późniejszego papieża Grzegorza XIII oraz kolegę ze studiów – późniejszego kardynała (1536) i legata papieskiego Reginalda Pole’a. Planował również w drodze powrotnej odwiedzić w Niderlandach Erazma, do czego jednak nie doszło, gdyż okradziono go z pieniędzy i nie miał środków na taką podróż. Po powrocie do Polski z doktoratem obojga praw Hozjusz odwiedził na Litwie ojca. Następnie podjął w Krakowie pracę, w kancelarii biskupa Tomickiego, który pełnił również funkcję podkanclerzego, co oznaczało także przygotowywanie dokumentów królewskich. W roku 1535 biskup Tomicki zmarł (29 października), odeszła również siostra Hozjusza Anna i jego ojciec. Hozjusz kontynuował pracę kancelisty u biskupa płockiego Jana Chojeńskiego – kanclerza wielkiego koronnego a od roku 1537 biskupa krakowskiego. W roku 1537 Hozjusz otrzymał godność kanonika warmińskiego. W marcu roku 1538 zmarł nagle w wieku 51 lat biskup Chojeński. Pojawiły się zarzuty że otruli go żydzi, gdyż dzień wcześniej na sejmie piotrkowskim wygłosił mowę dotyczącą ograniczenia ich przywilejów w Polsce (faktycznie sejm ten zakazał żydom pobierania podatków i ceł oraz uzyskiwania honorowych godności). Według innej wersji pozbyła się go królowa Bona protegująca Piotra Gamrata. Po śmierci biskupa Chojeńskiego Hozjusz za namową podkanclerzego koronnego Samuela Maciejowskiego przyjął godność sekretarza królewskiego Zygmunta I. W roku 1538 otrzymał godność kanonika warmińskiego a w roku 1540 kanonika krakowskiego, posiadał również pomniejsze godności jak probostwo gołębskie i radłowskie. W wolnych chwilach pisał dla różnych kaznodziejów (sam miał bowiem słaby głos) kazania, zazwyczaj piętnujące błędy luterskie, przygotował również wydanie Commonitorium św. Wincentego z Lerynu, którego egzemplarze potem rozpowszechniał. 29 kwietnia 1539 roku w Krakowie doszło do znamiennego wydarzenia. Wykonano egzekucję na wdowie po jednym z rajców Katarzynie Malcherowej, która w roku 1529 dokonała apostazji na judaizm, w roku 1530 publicznie się jej odrzekła i pojednała z Kościołem a w marcu 1539 ponownie stanęła przed sądem biskupim za ponowną apostazję, za co zapadł 16 kwietnia wyrok skazujący na śmierć. Za męczenniczkę wkrótce uznali ją protestanci, zwłaszcza antytrynitarze. Oskarżenia o żydowski prozelityzm łącznie z dokonaniem obrzezania pojawiły się na wiosnę tego samego roku przed kapitułą katedralną, która zwróciła się do biskupa z apelem o przeprowadzenie dochodzenia. Jak przyznaje H. Graetz w swojej Historii żydów (tom IV: „wśród zastępu sekt religijnych jakie wydała Reformacja w pierwszych dekadach, powstały takie, które bardzo zbliżyły się do judaizmu i których zwolennicy byli piętnowani przez rządzących jako żydów czy judaizantów (judaisantes, semijudaei). Uznawali oni doktrynę o Trójcy za kamień obrazy i utrzymywali że Boga należy postrzegać jako całkowitą jedność”. Jak należy podkreślić, żydzi w Europie nabrali wiatru w żagle po sacco di Roma (1527) czyli spustoszeniu Rzymu przez luterańskich najemników cesarskich, które według nich zwiastowało nadejście upragnionego mesjasza. Niektórzy żydzi, także w Polsce wiązali z powyższym wystapienie Szlomo Molcho czyli Jakuba Piresa – portugalskiego marrano, który pracował jako królewski sekretarz a na „polecenie z nieba” dał się obrzezać i udał się do Turcji, gdzie przywitali go z entuzjazmem tamtejsi kabaliści. Molcho zapowiadał nadejście ery mesjańskiej właśnie w roku 1540, co może wiązać się z opisywaną aktywnością prozelityzujących żydów w Krakowie zauważoną przez miejscową kapitułę. Kolejnym jej śladem jest pojawiające się w korespondencji królewskiej i dworskiej owego okresu (1539-40) wzmianki o wyjeździe konwertytów na judaizm do Turcji. Sam Molcho by przyspieszyć erę mesjańską udał się w roku 1529 do Italii. Jego celem był Rzym – siedlisko „Edomitów”, nad którymi obecny czas miał przynieść zwycięstwo „Izraelowi”. Co ciekawe, swoimi przepowiedniami Molcho miał przekonać do siebie nieświadomego wywrotowej działalności żyda papieża Klemensa VII, który zezwolił mu na działalność w rzymskiej synagodze. Nie spodobało się to niektórym współbraciom pana Piresa, którzy donieśli rzymskiej Inkwizycji o jego antykatolickich pismach. Od stosu ocaliła go protekcja papieża Medyceusza – został jedynie wygnany i opuścił Rzym na początku 1531 roku. Molcho wędrował potem w towarzystwie swojego kompana Dawida Reubeniego po Italii, docierając aż do Ratyzbony, gdzie, według żydowskiej hagady, próbowali… nawrócić cesarza Karola V na judaizm oraz proponowali mu utworzenie żydowskiej armii przeciw Turkom. Ostatecznie Molcho został uwięziony i pozostawiony przed sądem za apostazję i herezję. Odmówił pojednania z Kościołem i wyrok wykonano w Mantui (koniec 1532). Mimo to żydzi w Europie i Turcji wierzyli że uszedł śmierci a nastroje mesjanistyczne się utrzymywały. Szerzenie się rewolucji luterskiej i „nowy adwent” roku 1540 – roku 5300 od stworzenia świata zwiastowało według żydów rychły upadek religii Jezusa Chrystusa. W lutym 1539 roku na drzwiach katedry w Lizbonie znaleziono przytwierdzony paszkwil z zapowiedzią nadejścia prawdziwego „żydowskiego” mesjasza. Na owo nadejście przygotowywali się również żydzi w należącej do Imperium Osmańskiego Palestynie. Szczególną rolę odgrywał imigrant z Hiszpanii, poruszony przykładem Salomona Molcho Józef Karo. Na owo wrzenie żydowskie różne kraje chrześcijańskie różnie odpowiadały. W roku 1540 Karol V wygnał żydów z Neapolu. W roku 1541 teolog katolicki Johann Eck, znany z polemik z Lutrem, wydał rozprawę dotyczącą zła jakie żydzi sprowadzają na kraje niemieckie i inne królestwa. W roku następnym, sprzymierzony na wczesnym etapie swej działalności z żydami Luter napisał swoje „dziełko” O żydach i ich kłamstwach. W roku 1542 sejm czeski za aprobatą króla Ferdynanda I wyrzucił żydów z Czech. Udali się głównie do Turcji i Polski. Tuż po spaleniu Malcherowej, w maju 1539 odbył się synod piotrkowski – wyjaśnienia dotyczące sprawy składał na nim biskup Gamrat a mowę, zawierającą także ogólniejszą refleksję, pisał mu Hozjusz: „Te przyszły na nas czasy, że niema błędu tak niepobożnego, któryby nie miał swoich chwalców, i ich dowodem będzie kobieta, spadła w diecezji mojej na taki stopień nieprawości heretyckiej, że żaden z heretyków dotąd tak okropnie nie zbłądził. Gdyby na czas leczono jej duszę, nie byłaby do końca wytrwała, w swoim okropnym uporze. Koniwencją, to tych, co przede mną diecezją rządzili, duch jej tak się zatwardził, że wolała śmierć raczej, niźli zdania swego odwołanie. Ale gdybyż ta jedna, kobieta uległa srogiemu błędowi; okropnym jest, co mi ciągle donoszą i co niebawem na jaw wyjść może. Naszym to brakiem pilności zabijamy dusze; gorliwszymi są wilki w ich porywaniu, niż my pasterze, w bronieniu.” W roku 1543, roku małżeństwa Zygmunta Augusta z Elżbietą Habsburżanką (maj), Hozjusz przyjął święcenia kapłańskie (marzec). Mszę prymicyjną odprawił w kościele swego świętego patrona na Skałce, gdzie często udawał się na modlitwę. W tym samym roku został sekretarzem wielkim kancelarii królewskiej. Gdy w roku 1545 papież Paweł III zwołał Sobór w Trydencie, kanonik Hozjusz wzywał do udziału przedstawicieli duchowieństwa w Polsce, w pracach Soboru. Niestety wojna Karola V z protestantami i wybuch epidemii spowodowały przeniesienie soboru do Bolonii, co Hozjusz uważał za rozwiązanie niedobre a swoją ocenę wyraził w liście do Papieża. Otrzymywane od znajomych książki heretyckie palił. Gdy Hozjusz otrzymał polecenie napisania listu do króla rzymskiego Ferdynanda I Habsburga w sprawie rozejścia się zdeprawowanego przez wpływ Bony Zygmunta Augusta z Elżbietą Austriacką, córką Ferdynanda, odmówił wskazując, że jako kapłan, ręki do podobnego czynu nie przyłoży. 15 czerwca 1545 r. młoda królowa zmarł w wieku zaledwie 19 lat. Matkę Zygmunta Augusta - Bonę oskarżano o jej otrucie.
Po śmierci Zygmunta I zwanego Starym (1 kwietnia 1548), w lutym roku 1549 król Zygmunt August postanowił przenieść Hozjusza na biskupstwo chełmińskie (Kulm), którą to nominację zatwierdził papież Paweł III (lipiec 1549). Nastąpiło to mimo oporów samego Hozjusza i stanów pruskich, które obawiały się tak aktywnego w walce z luteranizmem katolika. W tej ostatniej materii Hozjuszowi pomógł udział w misji dyplomatycznej jaką odbywał od kwietnia 1549 do marca 1550 na rzecz Albrechta Hohenzollerna, przeciw któremu wystąpiły stany cesarstwa a pośrednio – na rzecz Polski, która przyjęła od niego w roku 1525 hołd lenny, aprobując zlutrzenie dotychczasowego państwa zakonnego i wywłaszczenie Krzyżaków. Podczas tej misji Hozjusz odwiedził Wiedeń, Pragę, Brukselę i Gandawę, nawiązując nowe znajomości, m.in. z jezuitą o. Piotrem Kanizjuszem i dominikaninem o. Dominikiem Soto oraz zawierając układ praski potwierdzający nie wtrącanie się Zygmunta w sprawy węgierskie i Ferdynanda w sprawy polskie. W czasie nieobecności Hozjusza doszło w Polsce do wydarzeń krakowskich - rozruchów wywołanych atakiem 14 maja 1549 roku na studentów służby proboszcza św. Floriana Andrzeja Czarnkowskiego. Służba ta sprowadziła sobie niewiasty lekkich obyczajów, co wywołało kpiny żaków. Słudzy Czarnkowskiego wtargnęli do jednej z burs i poranili 11 żaków, w wyniku czego jeden zmarł. Protestujący studenci obwiniali głównie Czarnkowskiego, który został jednak uniewinniony przez sąd biskupi. 26 maja na krakowskim rynku doszło do napaści żaków na przejeżdżającego Czarnkowskiego, w wyniku czego doszło do aresztowania jednego ze studentów i zapowiedzi sądu nad innymi, co wywołało masowy exodus kilku tysięcy żaków z Krakowa. Po mieście krążyły pogłoski że studentów podburzyli do akcji agitatorzy protestanccy, m.in. wykładowca uniwersytecki Marcin Glossa z Wąchocka.
Po powrocie do Polski, w maju 1550 roku Hozjusz otrzymał w Krakowie konsekrację biskupią (godność ordynariusza dawała mu także miejsce w senacie) i po zdaniu relacji ze swego poselstwa na czerwcowym sejmie piotrkowskim wyjechał do swej diecezji. Tam za najpilniejsze uznał ugruntowanie Wiary Katolickiej i wykorzenienie herezji, dlatego prosił kanclerza Maciejowskiego, od roku 1545 biskupa krakowskiego, o przysłanie mu z Krakowa przydatnych do nauczania wykładowców. Tymczasem Zygmunt August, który w roku 1548 posłał do Rzymu, do Pawła III Marcina Kromera z deklaracją obediencji, zapewnił Polsce i Litwie skandal z małżeństwem z Barbarą Radziwiłłówną (lato 1547), z którym wiązał się także sojusz króla z Radziwiłłami – m.in. głównym propagatorem kalwinizmu Mikołajem zwanym Czarnym. Pod koniec listopada 1550 Hozjusz wyjechał do Krakowa na koronację nowej królowej (7 grudnia). Czas był niespokojny – na początku listopada podburzeni przez pochodzącego z Italii księdza-renegata Franciszka Stankara słudzy właściciela Pińczowa Mikołaja Oleśnickiego wyrzucili tamtejszych paulinów, kościół sprofanowali, wizerunki święte i relikwie zniszczyli, wprowadzając liturgię protestancką według Zwinglego. Zajęcia kościołów zdarzały się też w innych miejscowościach. Zjazd na koronację Barbary stał się zatem dla kapituły krakowskiej i biskupów okazją do interwencji u króla. 12 grudnia na obradach senatu stanęła sprawa Oleśnickiego, którego bronił m.in. Mikołaj Rej z Nagłowic a przeciwko niemu, oprócz biskupów występowali m.in. Jan Tarnowski i Piotr Kmita. Król okazał łaskę i zażądał tylko od Oleśnickiego oddalenia prowodyra Stankara, przywrócenia zakonników do klasztoru i zwrot zagrabionych ich dóbr. Ważniejsze było uzyskanie od króla przez Hozjusza i innych prawowiernych biskupów dekretu przeciwko heretykom, w którym Zygmunt August, wyznawał wiarę swych przodków – wiarę Świętego Kościoła Rzymskiego, przyrzekał strzec praw i przywilejów Kościoła oraz zakazywał nadawania godności heretykom zaś dla uporczywych przewidywał banicję. Za inicjatora dekretu uważany był Hozjusz, poparli go także senatorowie świeccy tacy jak Jan Tarnowski, Piotr Kmita i Wawrzyniec Spytek. Jak to często jednak było, jeśli chodzi o Zygmunta Augusta, na uroczystych deklaracjach się skończyło (por. np. O dziejach humanizmu w Polsce jeszcze słów parę ).
