Postępy w dziedzinie hydrożeli wrażliwych na magnetyczność w inżynierii tkankowej
"Niedawne badania wykazały, że hydrożel magnetyczny może działać jako doskonały system uwalniania leku i celowania"."Manjua i in. ( 2019 ) opracowali magnetycznie reagujące hydrożele z poli (alkoholu winylowego) (PVA), które mogą być motywowane przez pole magnetyczne ON / OFF oraz nieinwazyjnie regulowaną sorpcję i ruchliwość białek, wskazując na obiecujące zastosowanie w inżynierii tkankowej, dostarczaniu leków lub systemie biosensorycznym . Co więcej, kompozytowy hydrożel magnetyczny przygotowany przez połączenie samonaprawiającego się hydrożelu chitozan / alginian i magnetycznych mikrosfer żelatynowych może być stosowany jako odpowiednia platforma do inżynierii tkankowej i dostarczania leków (Chen X. et al., 2019a )"....(czyli być może zawartość szczepienia (trucizna) , będzie uwolniona (włączona) po czasie pod wpływem mocnego pola magnetycznego , tak aby śmierć po szczepieniu nastąpiła w różnym czasie u różnych osób w zależności ekspozycji na pole magnetyczne...)
...
Fragment tego badania;Wykazano, że hydrożele są jednymi z najbardziej przydatnych biomateriałów w inżynierii tkankowej (Kabu i in.,
2015 ; Madl i in.,
2017 ,
2019 ; Deng i in.,
2019 ), co przypisuje się głównie ich wewnętrznym mikrostrukturom sieci 3D, umiarkowanej biokompatybilności oraz dobra zawartość wody, analogiczna do naturalnej tkanki (Cui ZK i in.,
2019 ; Zhu i in.,
2019 ).
Tymczasem systemy dostarczania leków na bazie hydrożelu dla wielu środków terapeutycznych, o dużej zawartości wody, niskim napięciu międzyfazowym z płynami biologicznymi i miękkiej konsystencji, okazały się bardziej stabilne, ekonomiczne i wydajne w porównaniu z konwencjonalnymi systemami dostarczania (Li i Mooney,
2016 ; Moore i Hartgerink,
2017 ; Cheng i in.,
2019 ; Fan i in.,
2019 ; Zheng i in.,
2019 ).
Ostatnio hydrożel reagujący magnetycznie, jako jeden z rodzajów inteligentnych hydrożeli, został wprowadzony do zastosowań biomedycznych w poprawie aktywności biologicznej komórek, tkanek lub narządów. Wynika to głównie z jego reakcji magnetycznej na zewnętrzne pole magnetyczne i uzyskania struktur funkcjonalnych do zdalnej regulacji właściwości fizycznych, biochemicznych i mechanicznych środowiska otaczającego komórki, tkanki lub narządy (Abdeen i in.,
2016 ; Antman-Passig i Shefi ,
2016 ; Rodkate i Rutnakornpituk,
2016 ; Bannerman et al.,
2017 ; Omidinia-Anarkoli et al.,
2017 ; Xie et al.,
2017 ; Silva et al.,
2018 ; Tay et al.,
2018; Wang i in.,
2018 ; Bowser i Moore,
2019 ; Ceylan i in.,
2019 ; Luo i in.,
2019 ).
Niedawne badania wykazały, że hydrożel magnetyczny może działać jako doskonały system uwalniania leku i celowania. Na przykład Gao i wsp. (
2019 ) stworzyli magnetyczny hydrożel oparty na ferromagnetycznym tlenku żelaza z domeną wirową i zasugerowali, że ten wyjątkowy magnetyczny hydrożel może znacząco tłumić miejscowe nawroty raka piersi.
Manjua i in. (
2019 ) opracowali magnetycznie reagujące hydrożele z poli (alkoholu winylowego) (PVA), które mogą być motywowane przez pole magnetyczne ON / OFF oraz nieinwazyjnie regulowaną sorpcję i ruchliwość białek, wskazując na obiecujące zastosowanie w inżynierii tkankowej, dostarczaniu leków lub systemie biosensorycznym .
Co więcej, kompozytowy hydrożel magnetyczny przygotowany przez połączenie samonaprawiającego się hydrożelu chitozan / alginian i magnetycznych mikrosfer żelatynowych może być stosowany jako odpowiednia platforma do inżynierii tkankowej i dostarczania leków (Chen X. et al.,
2019a ). W porównaniu z hydrożelami magnetycznymi duży potencjał w zastosowaniach biomedycznych mają różne rodzaje inteligentnych biomateriałów (np. Rusztowania, biofilmy, inne inteligentne hydrożele), które są aktywowane przez zewnętrzne bodźce, takie jak światło, pH, temperatura, stres czy ładunek ( Chen H. i in.,
2019 ; Cui L. i in.,
2019 ; Wu C. i in.,
2019 ; Zhao i in.,
2019 ; Yang i in.,
2020 ).
Jednak długi czas reakcji i mniej precyzyjnie kontrolowane architektury tych inteligentnych biomateriałów reagujących na bodźce to dwa główne ograniczenia.
Hydrożele magnetyczne są zwykle wykonane z hydrożelu matrycowego i składnika magnetycznego, który został wbudowany w matrycę. Ostatnio superparamagnetyczne i biokompatybilne nanocząstki magnetyczne na bazie tlenku żelaza (MNP) są najczęściej włączane do matryc polimerowych w celu przygotowania magnetycznie reagujących hydrożeli do ich zastosowania w inżynierii tkankowej, takich jak γ-Fe 2 O 3 , Fe 3 O 4 i ferryt kobaltu. nanocząstki (CoFe 2 O 4 ) (Zhang i Song,
2016 ; Rose i in.,
2017 ; Ceylan i in.,
2019 ).
Magnetyt (Fe 3 O 4 ) jest związkiem dwóch rodzajów centrów żelaza z 1/3 Fe 2+ i 2/3 Fe 3+ . Interwałowy transfer ładunków między Fe 2+ i Fe 3+ indukuje absorpcję w całym zakresie widmowym ultrafioletu widzialnego i w podczerwieni, co powoduje czarny kolor (Barrow i in.,
2017 ). Maghemit (γ-Fe 2 O 3 ), o brązowo-pomarańczowym wzorze, jest utleniającym produktem magnetytu (Fe 3 O 4 ) w temperaturze poniżej 200 ° C (Tang i in.,
2003 ).
Jeśli chodzi o CoFe 2 O 4 , poprzednie badania wykazały, że stężenie 20% było toksyczne, podczas gdy przy 10% toksyczność była nieistotna. Co więcej, 10% (w / w) CoFe 2 O 4 może zmaksymalizować odpowiedź magnetyczną ze względu na liczne ilości nanocząstek, tworząc biokompatybilne biomateriały (Goncalves i in.,
2015 ; Brito-Pereira i in.,
2018 ). Na przykład Hermenegildo i wsp. (
2019 ) zaprojektowali nowatorski hydrożel CoFe 2 O 4 / metakrylowanej gumy gellanowej / poli (fluorku winylidenu), który stworzył obiecujące mikrośrodowisko do stymulacji tkanek.
W tym przeglądzie literatury dążymy do podsumowania metod przygotowania i obecnego rozwoju wrażliwych magnetycznie inteligentnych hydrożeli w inżynierii tkankowej, zwłaszcza w inżynierii kości, chrząstki i tkanki nerwowej, które mają ogromne znaczenie, ale nie zostały jeszcze wszechstronnie przeanalizowane.
Przetwarzanie hydrożeli magnetycznych
Hydrożele magnetyczne są wykonane z materiałów kompozytowych wykazujących biokompatybilność, biodegradację i reakcję magnetyczną. Właściwości hydrożeli magnetycznych zależą od kilku kwestii, w tym od cząstek magnetycznych i składnika stosowanych hydrożeli, cząstek magnetycznych i stężenia hydrożeli oraz wielkości i jednorodności cząstek magnetycznych w hydrożelach.
Istnieją głównie trzy metody przygotowania hydrożeli magnetycznych: (
i ) metoda mieszania; (
ii ) metoda wytrącania
in situ ; (
iii ) metoda szczepienia. Schemat trzech głównych syntez hydrożeli magnetycznych przedstawiono na
rysunku 1 .
Metoda mieszania
W podejściu mieszania cząstki magnetyczne i hydrożele są wytwarzane oddzielnie. Cząstki magnetyczne są zwykle syntetyzowane w procesie współstrącania. Powstałe cząstki magnetyczne są następnie przechowywane w wodnej lub oleistej cieczy, aby zapobiec agregacji i utlenianiu. Na koniec roztwór cząstek magnetycznych miesza się z roztworem hydrożelu do sieciowania, a cząstki magnetyczne są kapsułkowane w hydrożelach.
Tóth i in. (
2015 ) zmodyfikowali powierzchnię MNP (magnetytu) biokompatybilnym siarczanem chondroityny-A (CSA) w celu uzyskania MNP pokrytych CSA. Następnie MNP powleczone CSA zdyspergowano w hydrożelu hialuronianowym (HyA) w celu przygotowania magnetycznego hydrożelu na bazie HyA. Stwierdzono, że hydrożel magnetyczny na bazie HyA może być stosowany w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów metodą iniekcji dostawowej.
Shi i in. (
2019 ) wytworzył modyfikowany bisfosfonian (BP) kwas hialuronowy (HA) / magnetyczny hydrożel Fe 3 O 4 . Ten nowatorski hydrożel magnetyczny wykazał wyjątkową kompatybilność i powolną degradację
in vivo i spełniał oczekiwania dotyczące bezpieczeństwa w praktyce klinicznej.
Metoda mieszania ma kilka zalet przy wytwarzaniu hydrożeli magnetycznych. Po pierwsze, cząstki magnetyczne (np. MNP, mikrometryczne tlenki żelaza) o jednorodnej wielkości w hydrożelach można otrzymać poprzez modyfikację szybkości mieszania, stężenia substancji i okresu produkcji. Po drugie, proces przygotowania jest łatwy do przeprowadzenia, ponieważ przygotowanie i sieciowanie cząstek magnetycznych prowadzi się oddzielnie.
Jednak istnieją również pewne ograniczenia, którymi można by się zająć w przyszłości, w tym asymetryczny rozkład cząstek magnetycznych w hydrożelach i dyfuzja cząstek magnetycznych, gdy hydrożele magnetyczne były zanurzone w roztworze.
...
Metoda szczepienia
W metodologii szczepienia na wiązanie kowalencyjne powstają między cząstkami magnetycznymi a siecią hydrożelową. W szczegółach, kilka grup funkcyjnych jest szczepionych na powierzchni cząstek magnetycznych, które działają jako mikro- lub nanosieciowe w celu wytworzenia wiązań kowalencyjnych z monomerami hydrożelowymi. Hu i in. (
2019 ) zaprojektowali magnetyczny hydrożel wykonany z nietoksycznego hydrożelu poliakryloamidowego (PAAm) i Fe 3 O 4 pokrytego metakrylanem 3- (trimetoksysililo) propylu metodą szczepienia.
Ten nowatorski hydrożel magnetyczny wykazywał stosunkowo wysokie właściwości mechaniczne, w tym wytrzymałość na rozciąganie i odporność na pękanie. Ponadto wprowadzono polidimetylosiloksan (PDMS) w celu zmodyfikowania powierzchni hydrożelu magnetycznego, a uzyskany produkt wykazał doskonałe działanie pod wodą. Hydrożel magnetyczny pokryty PDMS zachowywał stabilność nawet przy obciążeniu zmęczeniowym, co uwypukliło znaczący potencjał w zastosowaniach sztucznych mięśni.
Messing i in. (
2011 ) jako pierwsi wytworzyli nanocząstki magnetyczne funkcjonalizowane grupami metakrylowymi CoFe 2 O 4 . Następnie wytworzono magnetyczne hydrożele, dodając tego rodzaju magnetyczne nanocząstki do sieci hydrożelu poliakryloamidowego.
Zaletą metody szczepienia jest to, że wiązania kowalencyjne są zdolne do kapsułkowania cząstek magnetycznych w hydrożelach, co sprzyja stabilności magnetycznego hydrożelu. Jednak długi czas produkcji, kosztowny protokół i skomplikowany proces produkcji ograniczają jego szersze zastosowania w dziedzinie biomedycznej.
Zastosowania w inżynierii tkanki kostnejNaprawa dużych ubytków kości spowodowanych urazami, infekcjami, nowotworami lub innymi chorobami jest nadal drażliwym problemem klinicznym (Herberg i in.,
2019 ). Wcześniejsze badania wykazały, że osteoindukcyjne czynniki wzrostu odegrały istotną rolę w regeneracji kości (Cui L. i in.,
2019 ; Ruehle i in.,
2019 ), jednak autologiczny przeszczep kostny pozostaje złotym standardem w leczeniu ubytków kostnych ( Bouyer i in.,
2016 ).
Biorąc pod uwagę zachorowalność w miejscu pobrania i ograniczone źródło obszaru dawczego, rozwój biomateriałów inżynierii tkanki kostnej staje się coraz bardziej atrakcyjny dla badaczy. Większość prób zastosowano do oceny hydrożeli zawierających MNP w naprawie kości. Ponieważ hydroksyapatyt (HAP) jest jednym z najważniejszych składników naturalnych nieorganicznych substancji kostnych, wykazuje doskonałą biokompatybilność i przewodnictwo kostno-kostne oraz odgrywa kluczową rolę w biomineralizacji (Moncion i in.,
2019 ; Zhou i in.,
2019 ), Zaprojektowano magnetyczny hydrożel kompozytowy HAP.
Na przykład nanocząstki γ-Fe 2 O 3 (m-nHAP) pokryte nano-HAP zsyntetyzowano, a następnie dodano do roztworu poli (alkoholu winylowego) (PVA) w celu wytworzenia hydrożeli m-nHAP / PVA. PVA wykazał doskonałą biokompatybilność, wysokie właściwości mechaniczne i powolną biodegradację, które były kluczowe dla jego zastosowania (Iqbal i in.,
2019 ; Venkataprasanna i in.,
2019 ). Wielkość porów hydrożeli stopniowo rosła, a następnie zwiększała się zawartość m-nHAP, który był dostępny do wymiany składników odżywczych.
W międzyczasie adhezja i proliferacja ludzkich osteoblastów były dramatycznie wspierane wraz ze wzrostem stężenia m-nHAP (Hou i in.,
2013 ). Jednak pole magnetyczne nie zostało wprowadzone w tym badaniu, co można uznać za potencjalny promotor w poprawie regeneracji tkanki kostnej przy użyciu tego magnetycznego hydrożelu.
Komórki, takie jak komórki macierzyste, komórki nerwowe i osteoblasty, są ważnym składnikiem inżynierii tkankowej (Cerqueira i wsp.,
2018 ; He i wsp.,
2018 ; Ahmad i wsp.,
2019 ; Chen M. i wsp.,
2019 ; Midgley i in.,
2019 ); w związku z tym komórki znakowane MNP stają się coraz bardziej dostępne w hydrożelach stymulowanych biologicznie magnetycznie. Henstock i in. (
2014 ) najpierw dodali TREK1-MNP lub Arg-Gly-Asp (RGD) -MNP do ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych (hMSC), aby wytworzyć komórki znakowane MNP, które następnie wysiano do hydrożeli kolagenowych lub poli (D, L-laktydu- koglikolid) (PLGA) otaczające morfogenetyczne białko kości-2 (BMP-2) - uwalniające hydrożele kolagenowe (jak pokazano na
Figurze 2A ).
Miejsca wiązania RGD mechanoreceptorów na powierzchni komórki (tj. Integryn) odgrywają ważną rolę w przekazywaniu zewnętrznego bodźca do wewnątrzkomórkowego cytoszkieletu (Cartmell i wsp.,
2002 ). Warto wspomnieć, że hydrożele zawierające hMSC znakowane TREK1 lub RGD-MNP wykazywały znacznie większą mineralizację niż kontrole; ponadto hydrożele zawierające sfunkcjonalizowane MNP i BMP-2 miały grubsze i liczniejsze domeny zmineralizowane w porównaniu z hydrożelami bez BMP-2 (
ryc. 2B – K ).
Aby zachować fenotyp komórek macierzystych i potencjał wielokrotnego różnicowania
ex vivo , zastosowano metodę lewitacji komórek magnetycznych do znakowania MSC MNP, a następnie wytworzono sferoidy wielokomórkowe, które wszczepiono do kolagenu typu I w celu utworzenia hydrożelu magnetycznego. Analizy biologiczne wykazały, że sferoidalny system hydrożelowy 3D zachował funkcjonalność MSC, zachował ekspresję markerów komórek macierzystych, wytworzył czynniki hematopoetyczne i zmniejszył geny progresji cyklu komórkowego, co może być w stanie stworzyć atrakcyjną platformę dla osteogenezy i dostarczania leków ( Lewis i in.,
2017 ).
Artykuł źródłowy jest bardzo długi. Przeczytaj resztę tutaj:
ncbi.nlm.nih.govprincipia-scientific.com/…agnetic-sensitive-hydrogels-in-tissue-engineering/ 
